Más de 300 casos probables de hepatitis aguda en antes niños sanos estaban siendo investigados en todo el mundo. La mayoría de los casos han sido reportados desde el Reino Unido (163 al 3 de mayo), pero un número menor de casos han sido reportados en 20 países. El 5 de mayo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. anunciaron que estaba investigando 109 casos de hepatitis pediátrica de causa desconocida reportada en los últimos 7 meses en 25 estados. Hasta ahora, más de 20 niños han requerido trasplantes de hígado y varios han muerto. Investigaciones para identificar una causa están en curso, pero las causas más frecuentes de hepatitis en niños, incluidos los virus de la hepatitis A–E, han sido descartados.

Los adenovirus se han convertido en el foco principal de investigaciones con un número sustancial de casos, alrededor del 70% de los casos según una rueda de prensa de la OMS el 10 de mayo: han dado positivo para ellos. Los adenovirus son patógenos comunes que típicamente causan problemas respiratorios leves síntomas, aunque en el pasado han estado implicados en hepatitis en niños inmunocomprometidos y más recientemente, en un adulto inmunocompetente. Se han propuesto varias hipótesis sobre cómo la patogenia de adenovirus podría haber cambiado para causar hepatitis en niños por lo demás sanos. Estos incluyen que un sistema inmune déficit en los niños debido a la falta de exposición a patógenos durante la pandemia de COVID-19 ha hecho más susceptibles a la infección por adenovirus y los resultados más raros de la infección. Alternativamente, como ha sido visto con otros virus respiratorios, la relajación de las restricciones de la pandemia podrían haber llevado a una ola masiva de infecciones por adenovirus. Otra hipótesis es que la infección pasada o la coinfección (con SARS-CoV-2 o un patógeno alternativo), o exposición a una toxina, droga o factor ambiental, han alterado la respuesta del huésped a la infección por adenovirus. Alternativamente, lo que estamos viendo es un nuevo adenovirus capaz de causar una enfermedad hepática grave en los niños.

El principal sospechoso es el adenovirus subtipo 41. Lo corroboran un informe del Reino Unido y otro de EEUU. El subtipo 41 de adenovirus anteriormente solo se ha relacionado con síntomas gastrointestinales de leves a moderados.

No todos los niños han dado positivo por adenovirus, los que han dado positivo a menudo lo han hecho sólo en sangre entera (las muestras de hígado y plasma han sido la mayoría negativa), y las concentraciones en sangre han sido bajos, lo que impide el rendimiento de secuenciación del genoma completo para caracterizar mejor el virus y cualquier cambio genómico que pueda explicar este fenómeno nuevo. Los adenovirus son una causa común de infección, por lo que podrían ser un hallazgo incidental; un estudio de casos y controles en curso en el Reino Unido busca abordar esto.

Se están investigando otras causas infecciosas, incluido un papel para el SARS-CoV-2. En el Reino Unido, una disminución en informes de nuevos casos de hepatitis pediátrica de origen desconocido en las 2 semanas anteriores al 6 de mayo coincidió con una

descenso de casos de SARS-CoV-2. Sin embargo, hay retrasos en la notificación de casos de hepatitis y dijo que se siguen registrando nuevos casos en Escocia y muchos casos en Inglaterra están pendientes de clasificación. Además, pocos de los casos notificados hasta ahora han probado positivo para infección por SARS-CoV-2.  Baker y colegas de EEUU informaron que ninguno de los niños tenían un historial documentado de infección por SARSCoV-2. Todavía queda por ver si estos casos de hepatitis en niños son secuelas posinfecciosas del SARS-CoV-2, podrían caer bajo el paraguas de enfermedad inflamatoria multisistémica.

Se está prestando mucha atención a la causa de la brote. Abundan las teorías de conspiración en las redes sociales, algunos atribuyen los casos a las vacunas COVID-19.

Sin embargo, las vacunas COVID-19 han sido categóricamente descartados, la mayoría de los niños con hepatitis inexplicable son demasiado jóvenes para recibir una vacuna COVID-19. Es importante identificar la causa subyacente, considerando lo mal que están los niños y que el trasplante de hígado sólo es posible en centros altamente especializados, también es importante centrarse en la identificación temprana de casos y encontrar tratamientos efectivos que pueden detener la progresión de la enfermedad.

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Explicando la hepatitis inexplicable en niños